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新冠病毒的免疫性及疫苗進展

新冠病毒的免疫性及疫苗進展

新冠病毒從去年十二月爆發,繼而肆虐全球已達九個月之久。雖然我們對病毒的了解加深了不少,也有更多的治療方法入市,死亡率比疫情剛開始已有顯著下降,然而全世界每天仍有很多人感染上新冠病毒,每天我們也無助地看著不少病人因病毒離我們而去,更不用提及因疫情而被沉重打擊的全球經濟。

怎樣有效地阻斷病毒的傳播,恢復經濟,挽救更多人的生命,已迫在眉睫。而疫苗無疑是能讓我們最安全、有效地達到群體免疫(群體免疫指只要人群中有60%-80%的人可抵禦病毒,則病毒不會再引起大傳染),從而結束疫情的最佳手段。

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說到人體疫苗,必須談談免疫反應,因為免疫反應就是人體抵抗病原體 (病毒、細菌、寄生蟲、黴菌等入侵體)的反應,而疫苗就是重複人體的保護性免疫反應。為了讓大家更好地理解免疫反應,我們先上一個快捷免疫課程101。


病原體接觸人體後,會引發人體的兩種免疫反應。第一種是非特異性免疫反應,人體首先會用皮膚、消化道、呼吸道黏膜細胞等物理手段阻擋病原體入侵機體,“別碰我,趕緊走”;但如果阻擋不成功,機體則會集結一次反攻,把血液的中性粒細胞、自然殺傷細胞和組織裡的巨噬細胞調到病原體身旁。這些細胞會釋放早期炎症因子,反過來又促進這些細胞吞噬、消滅病原體,“你有種進來,我就吃掉你”。

這種非特異性免疫反應簡單盲目而“粗暴”,反攻結束後就一切雲過風清,機體似乎啥都“忘記”了,然後休養生息,由骨髓補充失去的戰鬥細胞了。但人類既然是高等靈長類,肯定不會只有這種低級免疫反應,機體的第二種特異性免疫反應則利用感染了病原體的人體細胞傳遞病原體抗原給淋巴細胞,產生抗體( B淋巴細胞引起的體液免疫反應)與細胞毒性丅細胞(丅淋巴細胞引起的細胞免疫反應),清理病原體。

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最後產生記憶淋巴細胞。下次病原體再入侵時,記憶淋巴細胞即刻被喚醒,快速重新生成抗體,細胞毒性T細胞,從各個層面協調,精準地打擊,消滅入侵的病原體。 “你還敢來?看我讓你有來無回”。

再說深點,特異性免疫反應首先激活的是淋巴細胞的輔助T細胞(T helper cells),激活後的輔助T細胞一方面在淋巴器官的生髮中心刺激B淋巴細胞分化成漿細胞,產生抗體,和記憶B細胞,另一方面刺激細胞毒性T細胞生成,並獲得記憶T細胞。由此可見,輔助T細胞在特異性免疫反應中就像一場戰爭中的總司令官,指揮B, T淋巴細胞作戰。所以這個輔助T細胞也是疫苗能否產生的關鍵。

看看HIV(艾滋)病毒到現在也沒一款疫苗出來,其中一個重要原因就是狡猾的HIV病毒直接侵害輔助T細胞,等於一上戰場就將死了對方的指揮官,人體的免疫反應自然就會潰不成軍,戰爭不打自敗,當然後面也很難有疫苗生成了。

輔助T細胞又分兩類,Th1與Th2細胞。 Th1細胞主要是幫助清理細胞內的病原體。而Th2細胞更多參與清理細胞外病原體,而這主要靠體液免疫反應,促進抗體生成。但不幸的是Th2 細胞也參與到了疫苗引發的人體有害反應。

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這個現象叫抗體依賴的增強作用(antibody dependent enhancement ,簡稱ADE), 也就是說疫苗產生的抗體與重新入侵的病原體結合後,不但不能消滅病原體,反而加快病毒進入人體免疫細胞,使病情更加嚴重。遺憾的是別的冠狀病毒比如SARS製作的疫苗就產生過ADE效應。所以對新冠疫苗的評估,也少不了要知道它可否產生ADE現象。

前面談到疫苗的成功,在於能重複病原體在人體產生的保護性免疫反應,那對於新冠病毒引起的人體免疫反應,我們現在又了解多少了呢?

已經確知的是感染新冠病毒的病人能產生中和抗體。中和抗體的重要是因為這些抗體能結合病毒,阻擋病毒侵入人體細胞, 同時能讓病毒功能喪失,加快病毒被機體清除。疫情剛發生時,小群體病人研究發現這些中和抗體二、三個月後逐漸在人體中消失了,然而剛剛在新英格蘭醫學雜誌發表的冰島三萬多人群體中,在用聚合酶鏈反應(Polymerase Chain Reaction) 。

一種假陽性率極低的方法,診斷陽性的新冠患者中,91.1%的人中和抗體滴度在恢復期四個月內發現沒有下降而是持平。顯然這個新結果更振奮人心,說明抗體保護性更長(現在有一,兩例再感染病人報導,並不能推翻抗體的保護性)。

當然現在談記憶B細胞顯然為時過早,畢竟新冠病毒與我們人類還周旋在第一輪的戰爭中。另外,發現新冠病毒引起的病情越重,中和抗體的滴度就越大,輕症與無症狀病人有可能檢測不到中和抗體。

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那麼這些輕症或無症狀病人就沒有產生免疫發應嗎?當然不是。實際上,這些病人身上產生了強有力的T細胞免疫反應。研究發現感染了新冠的病人100%產生了輔助T細胞,70%的病人還產生了細胞毒性T細胞。

而且,輔助T細胞的反應與抗新冠病毒IgG的滴度正相關,說明輔助T細胞促進了抗體的生成。還有一個觀察是發現新冠病毒主要刺激Th1細胞的產生,但在ICU重病的病人身上卻轉向了Th2細胞。這個觀察意味著什麼,我們現在還不十分清楚,也許可以部分解釋為什麼病重病人的抗體滴度高,因為Th2主管體液免疫反應。

但是為什麼有的新冠病人病情很重,而有些病人症狀輕甚至無症狀?當然我們已經知道高齡、多基礎疾病患者、低社會經濟階層的人更容易患重病。可是,會不會有些人體內已經有了一定免疫保護,所以感染新冠病毒後才不至於成重病呢?

今年五月,《細胞》雜誌報導了加州免疫學家從2015-2018年的捐血人中發現,大約50%人群的血液中有抗新冠病毒的活性。這些人顯然沒有感染過新冠病毒,那麼他們為什麼有抗新冠的活性呢?冠狀病毒是一個大家族,每年就有四種季節性普通感冒冠狀病毒株(common cold coronaviruss strains, CCC)流行,這些抗CCC的記憶T細胞應該存在不少人身體中。

因此那些未感染新冠病毒卻能抗新冠病毒的血液多半是因為CCC的記憶T細胞的快速反應。也就是說,很可能這50%的人群已有對新冠病毒的交叉保護反應,所以這些人再感染新冠病毒才會只有輕症,甚至無症狀。如果這個假說成立的話,更誘人的理想狀態可能是我們只需通過疫苗讓10%-30%的未感染過冠狀病毒的人群免疫則人類可產生群體免疫(群體免疫反應只需人群60%- 80%的人有保護性免疫反應就可以達到)。

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新冠病毒感染後產生的記憶T細胞又能在人體內存在多久呢?顯然我們現在還不能回答,但新冠病毒的堂兄弟SARS 病毒十七年後還發現其記憶T細胞能重新引發強烈的細胞免疫反應。所以我們還是應該能樂觀地估計​​新冠病毒引發的記憶丅細胞至少能在人體中存活一年以上吧。

對新冠病毒引起的人體免疫反應的了解讓我們對其疫苗有什麼期待呢?一是這個疫苗可能不是傳統的疫苗,傳統疫苗主要是抗體疫苗,而這個病毒疫苗可能更多的是由細胞免疫主導。因此我們對新冠疫苗的評估除了證實其產生中和抗體以外,也要了解它是否產生了強有力的細胞免疫反應。簡言之,好的新冠病毒疫苗一定要能產生體液與細胞免疫兩種反應。

那麼疫苗製作有什麼流程呢?首先要找到病原體最具免疫性的抗原,然後據此設計疫苗,然後在實驗室裡尋找產生最高抗體與細胞免疫的那款疫苗,在動物身上獲得可試用的劑量,然後進行人體一期,二期,三期臨床實驗。

臨床一,二期實驗是先查看人體有否保護性的免疫反應生成(中和抗體,輔助T細胞及細胞毒性T細胞產生),然後看什麼疫苗劑量讓其產生最高免疫反應,卻沒有嚴重的副作用。接下來的三期臨床實驗就是看接種的人群在病毒入侵後能否保護接種人不被病毒感染上或感染上也不生大病。

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新冠病毒如其他冠狀病毒一樣結構很簡單,一個單鏈的正RNA, 外面裹著一層脂膜,上面插著一些糖蛋白。

其中一種糖蛋白叫刺突蛋白(spike protein), 它是病毒進入人體細胞的關鍵,它有兩個亞單位,一個亞單位上有受體結合部位(receptor binding domain, RBD), 結合人體細胞膜的ACE2受體,另一個亞單位則將病毒脂膜融入人體細胞膜,從而讓病毒的核酸物質RNA進入人體細胞中進行複制。這個刺突蛋白,尤其RBD部位能產生極強的免疫原性,是疫苗設計的主要抗原來源。

現在新冠病毒的疫苗技術平台基本上都是針對刺突蛋白的,有核酸疫苗,也有病毒載體重組蛋白疫苗,當然還少不了全病毒疫苗。

全病毒疫苗是最傳統的疫苗技術,包括失活與減毒疫苗,在人類與傳染病的鬥爭史上曾經戰果累累,天花、麻疹、小兒麻痺症、腮腺炎、風疹等等傳染病都因這些疫苗或被消滅或完全被人類掌控。

全病毒疫苗因其保存了病毒所有成分, 其免疫原性最全,這是其他疫苗技術平台所不能比的。可是也正因為什麼免疫反應都能產生,對人體有害的免疫反應也可能出現,包括ADE反應。而且這種疫苗的生產不容易,首先要大規模量產病毒(這至少要P3實驗室),而滅活病毒需要動用高熱、化學製品、紫外線及洗滌劑等等苛刻的物理手段來處理,這些物理手段的應用也造成監管部門對此種疫苗嚴格的監控,不容易被批准。

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與滅活病毒主要引起體液免疫生成中和抗體不同,減毒疫苗因仍帶有病毒活性, 還會產生細胞免疫反應,而且這種疫苗也可能因病毒重獲完全致病性而對人體有危險,免疫缺陷的病人也不可以使用減毒疫苗。

北京科興新冠生物製品有限公司製作的病毒滅活疫苗已經完成臨床I/II期試驗,展現出了漂亮的中和抗體滴度,但因上述原因,此疫苗沒有細胞免疫數據,現已在巴西開展III期臨床試驗。

病毒載體重組蛋白疫苗也是一種成熟的疫苗製作技術,其原理就是把已知的病毒,敲掉其致病性的核酸物質,重組入有興趣的抗原核酸,由病毒帶入人體,進行複制。這樣生成的抗原是人體自然生成的,更具抗原的自然活性,因而引發的免疫反應也更接近自然過程。

常用的病毒載體是感冒腺病毒(adenovirus),麻疹(measles)及水皰性口炎病毒(VSV)。該疫苗平台的長處就是它不但能產生體液免疫反應,還有強勁的細胞免疫反應。

但因為是外源性核酸DNA, 還是有可能進入宿主染色體,造成基因突變及可能的癌變,雖然這個機會是非常非常小的。這也是為什麼這種疫苗常規情況下會有嚴格的監管考量,對其批准的速度會有限制。另外這個技術還有一個缺陷是因為是已知的病毒,人體可能因曾感染過該病毒,已經擁有對該病毒的抗體,一旦載體病毒入體,可能會招致機體的反抗,導致疫苗效率降低。

全球第一款進入臨床試驗的新冠病毒疫苗是中國陳薇將軍及其團隊設計的人體腺病毒載體疫苗Ad5-nCov,另外還有英國牛津大學與阿斯特捷利康藥物製品公司合作生產的黑猩猩腺病毒載體疫苗ChAdOx1 nCov-19。

他們的臨床試驗都顯示了漂亮的中和抗體滴度與細胞免疫反應,病毒滴度越大,則抗體滴度更大。牛津的這款疫苗還做了恆猴病毒挑戰實驗,即猴子接種後,再接受新冠病毒挑戰,結果發現猴子的鼻咽、氣管中仍存有病毒,但猴子卻沒有患上肺炎。也就是說,動物實驗證明ChAdOx1 nCov-19疫苗可防病卻不能防病毒感染。

美國疫苗製品公司Novavax在八月初也宣布了他們的鈉米粒子技術抗新冠病毒Sf9/BV疫苗(用baculoviruses與Sf9 昆蟲細胞)結果,證實了該疫苗與其他疫苗一樣,產生了高於康復者血清的抗體滴度,及強烈的細胞免疫反應。

更讓人振奮的是恆猴病毒挑戰實驗顯現猴子在接種該款疫苗後,能阻止病毒在鼻、肺的複制。換句話說,該疫苗讓猴子免於染上病毒,如果這個實驗結果能在人體中重複,那就達到疫苗希望防感染的最佳效果,防感染,更防病。

最後再談談最新的核酸疫苗技術,如英語所說,last but not the least(最後的卻不是最不重要的), 這種疫苗技術,尤其是mRNA疫苗是疫苗界的新寵,具有革命性的新生事物。雖然從誕生到今只有4、5年的時間,也還沒有一款疫苗生產出來。

但mRNA疫苗首先是快,一旦知道病毒的核酸序列,很快就能製成mRNA疫苗,比如輝瑞公司的mRNA疫苗從設計到出產只花了四十幾天。而傳統的疫苗平均需要八到十年才能出一款,mRNA疫苗還沒有出來,那是因為仍在按部就班地製作中,也是虧了這次大疫情,mRNA疫苗才開始展現它的風采,進入普通人的視野。

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制好的抗原mRNA由脂質鈉米粒包裹打入人體,抗原mRNA一旦進入細胞漿,就會駕輕就熟地進入核醣體,轉錄成蛋白,然後進入高爾基複合物,糖化,折疊成三D自然抗原,從而生成自然的免疫反應。

該疫苗的另一個優勢是設計靈活,可以把多個抗原mRNA疊加一起,產生更強的免疫性,還有就是外源性的mRNA本身就具抗原性,不用像其它疫苗技術還需佐加劑強化免疫反應。當然mRNA, 因為單鏈,是一個不穩定的分子,極易被降解,這是它的缺陷,因此該疫苗輸送系統就至關重要了。

美國的Moderna疫苗公司生產的Moderna-1273 mRNA疫苗在I/II期臨床試驗數據非常不錯。他們的疫苗用了三個不同劑量,25ug, 100ug及250ug, 共二針,第二針在第一針後28天再注射。最低劑量25ug就產生了二倍多於康復者的血清抗體滴度,而且細胞免疫反應顯示主要是Th1細胞活性,而無Th2活性。

這個結果很可能是雙刃劍,一方面說明該疫苗應該不會產生ADE的副作用,另一方面Th2是幫助體液反應,抗體生成的輔助T細胞。這個功能缺失會意味著什麼?因此這個結果有待進一步觀察。當然,這個疫苗也顯示了不錯的CD8細胞毒性T細胞的活性。更鼓舞人心的是該疫苗的猴子病毒挑戰實驗也顯示該疫苗可防新病毒感染,自然也會防病。

輝瑞公司與德國Biontech合作製作的mRNA疫苗也展示了漂亮的免疫效果,他們疫苗劑量比Moderna-1273低,卻產生了更強的免疫效果,而且副作用也更小。加上輝瑞的大公司製作經驗與全球分佈渠道,會是一個很值得期待的疫苗。

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除了mRNA疫苗,另一種DNA疫苗也已應用到新冠病毒的製作中了。 DNA疫苗是把感興趣的抗原DNA片斷植入質粒中,由質粒帶入人體細胞,不同於mRNA分子的不穩定性,DNA雙鏈分孑很結實,可存在人體細胞中至少一、二年,好處是可以不斷地生成體內自然抗原引發持續的強力免疫效應,但也因為生存體內時間長,植入宿主染色體的機會也增高,癌變的可能性也隨之增加。 DNA疫苗還有一個問題是要穿過細胞膜,核膜,複製,轉錄,效率比較低下。

美國Inova藥物製品公司的INO-4800是DNA疫苗,它的體液與細胞免疫效果不錯,老鼠病毒挑戰實驗也顯示了保護性。這個夏天預計進入三期臨床。

可喜的是上面所有進入臨床試驗的疫苗安全數據都不差,他們的局部與全身副作用都在人體可接受範圍內,絕大多數副作用都發生在疫苗接種後的前一、二天。

迄今為止,全球已有一百六十多種疫苗製成,三十多種疫苗進入臨床試驗。至少六種進入了三期,大家可能會好奇,到底哪種疫苗會更好?這個問題其實很難回答,因為第一臨床試驗還沒結束,有沒有人體保護性都還沒有確切數據;第二疫苗的免疫測試沒有一個標準去比較,尤其不同的技術平台;第三還涉及最後疫苗的大規模生產及輸送渠道的工業化程度問題。

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西方的幾個疫苗前期臨床實驗有與康復病人血清抗體滴度相比較,可以說輝瑞的疫苗前期實驗結果有可能比Moderna好,因為小劑量疫苗產生了更大的免疫保護性,然而卻沒有動物挑戰試驗,而Moderna疫苗已經證實其對猴子的保護性,而保護性是疫苗的終極目標。 Novavax疫苗技術則更成熟,新冠疫苗也已經在動物挑戰試驗中證實其保護性,被疫苗界看好。牛津/阿斯特捷利康的疫苗也受人追捧,但動物挑戰實驗是能防病,卻不保證防病毒感染。

中國疫苗目前還沒有看到動物保護性試驗數據,另外沒有與康復者血清免疫做比較,因此還很難對其下結論。人群中大約有5%的人有腺病毒抗體(因為是普通感冒腺病毒),對其疫苗效果可能會有一點影響。北京科興的滅毒疫苗沒有細胞免疫反應數據是滅毒疫苗平台的特點,而記憶B細胞還得等進一步的實驗。但中國有年產幾億疫苗的工業製作優勢對疫苗的大規模生產應有保障。

在如此重大的全球公共危機下,各國政府官員、政治人物、藥物製品公司的決策人們都在希望今年底明年初能有疫苗上市,盡快阻斷疫情傳播。美國疫苗監管機構甚至承諾只要疫苗保護性超過50%,就會批准。俄羅斯政府居然跳過三期臨床試驗,直接給俄國人接種了。

但是儘管我們所有人都希望儘早恢復正常生活,我們仍不敢在沒有三期實驗結果出來之前貿然聲稱疫苗肯定具有保護性、安全性。畢竟要想全球達到群體免疫,需要幾十億的人接種,長遠安全不能不考量。因此在最後證實疫苗具有保護、安全之前,還請大家多用常識指導生活,戴口罩,社交距離,勤洗手。

“沉舟側釁千帆過,病樹前頭萬木春”,大家多珍重,請一定安全健康地度過2020-2021年,正如莎士比亞所說,“黑暗無論如何悠長,白晝總會到來”。疫情也一定會過去,美好的生活在等待我們去擁抱!

以上內容轉自“美華醫訊”,多謝“熊貓醫生”

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